Klotho, la proteina della longevità

Una scoperta giapponese del 1997 ha aperto nuove prospettive sulla biologia dell’invecchiamento. La proteina Klotho, guardiana del metabolismo e della longevità, potrebbe essere la chiave per vivere più a lungo e in salute.

Nel 1997, un giovane ricercatore giapponese, Makoto Kuro-o, della Jichi Medical University, fece una scoperta destinata a cambiare per sempre la nostra comprensione dell’invecchiamento. Studiando un gruppo di topi geneticamente modificati, individuò una proteina con un ruolo sorprendente nel mantenimento della salute e nella regolazione della durata della vita. La battezzò Klotho, in onore della dea greca Cloto, colei che, nella mitologia, tesse il filo della vita.

Da allora, la proteina Klotho è diventata oggetto di centinaia di studi e un simbolo della biologia dell’invecchiamento. È codificata da un gene localizzato sul cromosoma 13 e agisce come una sorta di “centralina” che regola numerosi processi vitali, dal metabolismo minerale all’attività neuronale, dal controllo dello stress ossidativo fino alla sensibilità insulinica.

Perchè’ “Klotho”

Una sintesi del tempo, dall’inizio (nascita) alla fine (morte), ognuno con il suo destino. In questo gioco delle parti, Cloto è colei che filava lo stame della vita, assicurando longevità. Da qui la scelta del nome Klotho per la “proteina della longevità”.

Il ruolo biologico di Klotho

Klotho si lega a una famiglia di ormoni noti come FGF (Fibroblast Growth Factors), in particolare al FGF23, con il quale forma un complesso fondamentale per il metabolismo del fosforo e della vitamina D (Erben & Andrukhova, Bone, 2017).
In condizioni normali, FGF23 riduce i livelli di fosfato nel sangue e limita la produzione renale della vitamina D attiva. Klotho funge da corecettore per FGF23, permettendone il corretto funzionamento. Se questa interazione viene alterata, si accumula fosfato, un minerale che, in eccesso, accelera i processi degenerativi.

Nei topi privi di Klotho o FGF23 si osservano infatti fenotipi di invecchiamento precoce: calcificazioni, perdita di massa muscolare, osteoporosi e alterazioni cognitive (Kuro-o et al., Nature, 1997). È stato dimostrato che correggere il metabolismo del fosfato può ripristinare un fenotipo più giovane, suggerendo un legame diretto tra omeostasi minerale e longevità.

Un biomarcatore dell’età biologica

Klotho non è solo una proteina di membrana: la sua porzione extracellulare può essere rilasciata nel sangue e nelle urine, dove agisce come ormone circolante. Questo la rende un biomarcatore promettente dell’invecchiamento biologico (Kuro-o, Ageing Res Rev, 2009).
Livelli ridotti di Klotho sono stati osservati negli anziani, nei pazienti con insufficienza renale cronica (CKD) e in molte condizioni associate a stress ossidativo e infiammazione cronica.

In ambito clinico, la misurazione di Klotho nel siero o nelle urine potrebbe quindi fornire un indicatore precoce del rischio di malattie croniche legate all’età, come diabete, Alzheimer e aterosclerosi.

Effetti antiossidanti, metabolici e rigenerativi

Klotho è una proteina multifunzionale. Oltre al suo ruolo nel metabolismo dei minerali, agisce come modulatore cellulare e fattore antiossidante. Promuove la produzione di enzimi che neutralizzano i radicali liberi e riduce l’infiammazione cronica di basso grado, una delle principali cause dell’invecchiamento tissutale.

Numerosi studi hanno evidenziato che Klotho:

• regola i canali ionici del calcio, proteggendo le cellule da un eccessivo accumulo di questo minerale (Imura et al., J Biol Chem, 2007);
• aumenta la sensibilità all’insulina e contribuisce al controllo glicemico;
• inibisce la senescenza cellulare, mantenendo le cellule staminali in uno stato più “giovane” e rigenerativo (Hu et al., Circulation, 2003).

Klotho e metabolismo del glucosio

Un recente studio basato sui dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) (2007–2016) ha analizzato il legame tra i livelli sierici di Klotho e la resistenza all’insulina (Zhang et al., Front Endocrinol, 2024).
I risultati mostrano una relazione non lineare: fino a un certo punto (1,24 pg/μL), l’aumento di Klotho è associato a una maggiore sensibilità insulinica, ma oltre tale soglia l’effetto tende a stabilizzarsi. Ciò suggerisce che esista un livello ottimale di Klotho per il metabolismo glucidico.

Questa scoperta apre la strada a nuove strategie terapeutiche per il diabete e le sindromi metaboliche, in cui la regolazione del gene Klotho potrebbe rappresentare un obiettivo farmacologico promettente.

Klotho e cancro: un possibile ruolo protettivo

L’invecchiamento e il cancro condividono molte caratteristiche molecolari, tra cui il danno al DNA e l’instabilità genomica. Diversi studi hanno dimostrato che Klotho agisce come soppressore tumorale in numerosi tipi di neoplasie, tra cui il carcinoma mammario, il tumore del colon-retto, quello epatico e quello ovarico (Rubinek et al., Front Oncol, 2020).
Nei tessuti tumorali, l’espressione del gene Klotho è spesso ridotta rispetto ai tessuti sani, e la sua reintroduzione nei modelli sperimentali tende a bloccare la proliferazione e la metastatizzazione. Tuttavia, il meccanismo molecolare di questa azione è ancora oggetto di studio.

Come stimolare naturalmente la produzione di Klotho

Sebbene non esistano ancora terapie dirette per aumentare i livelli di Klotho, diverse evidenze suggeriscono che lo stile di vita giochi un ruolo determinante. Dieta equilibrata, sonno regolare, controllo del peso e attività fisica sono i pilastri di una buona longevità. Anche alcune molecole naturali sembrano influire positivamente sull’espressione di Klotho:

• Vitamina D: associata a una maggiore produzione di Klotho, utile anche per la salute ossea e immunitaria.
• Omega-3: gli acidi grassi polinsaturi del pesce azzurro migliorano la sensibilità insulinica e riducono lo stress ossidativo.
• Magnesio e antiossidanti (come vitamina C ed E): fondamentali per il metabolismo cellulare e la difesa dai radicali liberi.
• Curcumina: principio attivo della curcuma, modulatore epigenetico e antinfiammatorio.
• Astragaloside IV, un estratto della radice di astragalo, che in studi preliminari sembra aumentare l’espressione del gene Klotho e ridurre la senescenza cellulare.
• Micoterapia: oltre ad aumentare un neurochimico benefico chiamato fattore di crescita nervoso (NGF), i funghi aumentano anche i livelli di proteina Klotho.

Integratori utili per potenziare l’effetto Klotho

Sebbene al momento non esistano supplementi diretti di Klotho, alcune sostanze naturali possono stimolare la produzione endogena della proteina o agire sui medesimi percorsi biologici coinvolti nella longevità cellulare. Questi nutrienti non agiscono come “pillole della longevità”, ma possono sostenere i processi biologici che favoriscono l’attività della proteina Klotho, contribuendo a ridurre infiammazione, stress ossidativo e disfunzioni metaboliche — tre pilastri fondamentali dell’invecchiamento cellulare.

Resveratrolo (150–500 mg/die)

Polifenolo presente in uva, mirtilli e vino rosso, il resveratrolo attiva il gene SIRT1, coinvolto nella regolazione della longevità cellulare e nella riduzione dello stress ossidativo. Studi in vitro hanno mostrato che può aumentare l’espressione del gene Klotho e migliorare la funzione mitocondriale.

Astaxantina (4–12 mg/die)

Potente carotenoide antiossidante derivato da microalghe, è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e proteggere i neuroni dai radicali liberi. La sua azione antinfiammatoria sistemica contribuisce indirettamente a preservare i livelli di Klotho nel tempo.

Vitamina D3 (2000 UI/die in caso di carenza)

Diversi studi hanno dimostrato una correlazione positiva tra vitamina D e concentrazioni sieriche di Klotho, in particolare nei soggetti con insufficienza renale o età avanzata. La vitamina D infatti regola l’espressione del gene KL a livello renale e paratiroideo, migliorando l’equilibrio del calcio e del fosforo.

Magnesio citrato (300–400 mg/die)

Il magnesio è un minerale essenziale in oltre 300 reazioni enzimatiche, tra cui la trascrizione genica e la sintesi proteica. Una sua carenza è stata associata a ridotti livelli di Klotho e a un maggiore rischio di stress ossidativo e infiammazione cronica.

Curcumina con piperina o fosfolipidi

Principio attivo della curcuma, la curcumina esercita effetti antiossidanti ed epigenetici, promuovendo l’espressione di geni “anti-age” come Klotho e SIRT1. Tuttavia, ha una bassa biodisponibilità, motivo per cui è utile associarla a piperina (estratta dal pepe nero) o a fosfolipidi per migliorarne l’assorbimento.

Probiotici

Gli alimenti probiotici contengono batteri benefici, che convertono i carboidrati in acido lattico (ovvero fermentazione), che a sua volta crea un microbioma sano. Alcuni studi di ricerca ora dimostrano che gli alimenti probiotici migliorano l’espressione della proteina Klotho.

Funghi medicinali: un alleato naturale per Klotho e il cervello

Negli ultimi anni, anche i funghi medicinali sono entrati nel campo della ricerca sulla longevità e sulla neuroprotezione. Oltre a sostenere il sistema immunitario e a migliorare la risposta allo stress ossidativo, alcuni di essi mostrano la capacità di aumentare i livelli della proteina Klotho e di stimolare il fattore di crescita nervoso (NGF, Nerve Growth Factor) — un neurotrasmettitore essenziale per la sopravvivenza e la rigenerazione dei neuroni.

Meccanismo d’azione

Composti bioattivi come ericenoni ed erinacine (presenti in Hericium erinaceus, noto come “Lion’s Mane” o “criniera di leone”) favoriscono la neurogenesi e la plasticità cerebrale attraverso l’attivazione del gene NGF.
Parallelamente, diversi studi preclinici hanno evidenziato che l’assunzione di estratti di Hericium o di altri funghi adattogeni, come Reishi (Ganoderma lucidum) e Cordyceps sinensis, può incrementare l’espressione della proteina Klotho, riducendo infiammazione e stress ossidativo sistemico.

Secondo un’analisi condotta dall’Università di Kyoto (Yamamoto et al., 2020), alcune molecole presenti nei funghi medicinali modulano vie di segnalazione cellulari — in particolare le cascate PI3K/Akt e FOXO — note per regolare l’espressione di Klotho e la sopravvivenza neuronale.

Funghi di maggiore interesse

• Hericium erinaceus (Lion’s Mane) → stimola NGF e BDNF, supporta la memoria e la rigenerazione neuronale, e può aumentare l’espressione di Klotho.
• Ganoderma lucidum (Reishi) → contiene triterpeni e polisaccaridi con azione antinfiammatoria e antiossidante; favorisce il mantenimento di livelli ottimali di Klotho e riduce i marker dell’invecchiamento cellulare.
• Cordyceps sinensis e militaris → migliora la funzione mitocondriale e la sensibilità insulinica; in modelli animali, l’estratto di Cordyceps ha aumentato la longevità e i livelli di Klotho renale.

In sintesi:
I funghi medicinali rappresentano un interessante complemento nutraceutico nel sostegno della funzione cerebrale, del metabolismo energetico e della longevità molecolare. Sebbene le evidenze siano ancora in fase sperimentale, la loro capacità di potenziare simultaneamente NGF e Klotho suggerisce un potenziale sinergico unico per il benessere cognitivo e l’invecchiamento sano.

La frontiera della ricerca

Le aree di interesse identificate sono 96 con urologia e nefrologia (573) ed endocrinologia e metabolismo (542) le due principali. L’articolo intitolato “FGF23 induces left ventricular hypertrophy” di Faul C et al., pubblicato nel 2011 su J Clin Invest., con quasi 1000 citazioni, risulta il lavoro più citato. https://doi.org/10.1172/JCI46122.

Conclusioni

La proteina Klotho rappresenta oggi uno dei più affascinanti filoni della ricerca sull’invecchiamento. È molto più di un semplice biomarcatore: è un interruttore molecolare che regola la salute cellulare, il metabolismo e la resilienza dell’organismo.
Nonostante gli entusiasmi, la scienza è ancora lontana dal tradurre queste scoperte in terapie cliniche efficaci. Tuttavia, comprendere il “linguaggio” di Klotho ci avvicina all’obiettivo più ambizioso della biologia moderna: non solo vivere più a lungo, ma vivere meglio.

Bibliografia

1. Klotho e l’invecchiamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230844/)
2. Ruolo di Klotho nell’invecchiamento, nel metabolismo dei fosfati e nella CKD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21496980/)
3. Serum Klotho e resistenza all’insulina: approfondimenti da un’analisi trasversale (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38669378/)
4. Klotho e il trattamento delle neoplasie umane (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7352559/)
5. Klotho è altamente espresso nei principali siti di secrezione regolata di potassio ed è stimolato dall’assunzione di potassio (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11087591/)
6. Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. 2017 Jul;100:62-68. doi: 10.1016/j.bone.2016.09.010. Epub 2016 Sep 10. PMID: 27622885.
7. Zeldin A. et al. (2022). Dietary flavonoids promote klotho expression in vitro and in vivo. Journal of Nutritional Biochemistry.
8. Zhao Y. et al. (2020). Klotho deficiency contributes to cognitive impairment and oxidative stress. Frontiers in Aging Neuroscience.
9. Liu Y. et al. (2021). Vitamin D stimulates renal Klotho expression via VDR-dependent transcription. American Journal of Physiology.
10. Erboristeria Arcobaleno: Astaxantina e longevità: KLOTHO, SIRT1, NRF2 e FOXO3

Potrebbero interessarti anche questi articoli

L’acqua custode di energia e informazioni

Supporto integrato alla funzione tiroidea

Il Polline e la saggezza dell’alveare