La N-acetilcisteina (NAC), conosciuta anche come N-AcetilCisteina, è una molecola derivata dalla cisteina da molti anni utilizzata in ambito medico come mucolitico e come trattamento dell’intossicazione da paracetamolo. Il suo interesse scientifico, tuttavia, va oltre queste applicazioni: la NAC rappresenta infatti un importante precursore della sintesi del glutatione ridotto (GSH), uno dei principali sistemi antiossidanti intracellulari.

Durante la pandemia di Covid-19, questa caratteristica ha attirato una notevole attenzione da parte della ricerca scientifica. L’ipotesi era che il ripristino delle riserve di glutatione potesse contribuire a contrastare lo stress ossidativo, modulare l’infiammazione e sostenere la risposta dell’organismo all’infezione da SARS-CoV-2.

Ma cosa sappiamo oggi?

La risposta è più articolata di quanto suggeriscano i primi studi. Le evidenze sperimentali hanno fornito una solida base biologica per studiare la NAC nel Covid-19, mentre gli studi clinici hanno prodotto risultati non completamente concordanti. Alcune meta-analisi recenti suggeriscono un possibile beneficio in determinati pazienti, ma non esiste una dimostrazione definitiva che la NAC possa prevenire il contagio o rappresentare una terapia specifica contro il Covid-19.

NAC: che cos’è e perché è importante il glutatione?

La N-acetilcisteina è una forma modificata della cisteina, un aminoacido che contribuisce alla sintesi del glutatione.

Il glutatione (GSH) è un tripeptide formato da glutammato, cisteina e glicina e costituisce uno dei principali sistemi di difesa delle cellule contro l’eccesso di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

La NAC può quindi agire come fonte di cisteina, favorendo la disponibilità del substrato necessario alla produzione di glutatione. Questo meccanismo è ben documentato ed è uno dei motivi per cui la molecola viene utilizzata da molti anni in medicina. La documentazione farmacologica ufficiale della FDA descrive il meccanismo dell’acetilcisteina indicando che la molecola può mantenere o ripristinare i livelli di glutatione; la scheda riporta inoltre che l’acetilcisteina può essere metabolizzata a cisteina, che viene successivamente utilizzata per formare glutatione.

Il rapporto tra NAC e glutatione è particolarmente interessante quando l’organismo è sottoposto a un’elevata produzione di radicali liberi. In condizioni di stress ossidativo, infatti, la produzione di ROS può aumentare considerevolmente e superare la capacità dei sistemi antiossidanti endogeni di neutralizzarli.

Si crea così uno squilibrio:

stress ossidativo → consumo di antiossidanti → alterazione dell’equilibrio redox → maggiore vulnerabilità cellulare

La NAC viene studiata proprio perché può contribuire a ristabilire questo equilibrio attraverso il metabolismo della cisteina e del glutatione.

Covid-19 e stress ossidativo: perché la NAC è stata studiata?

L’infezione da SARS-CoV-2 non interessa soltanto il virus in sé. Nei casi più importanti può coinvolgere numerosi meccanismi biologici dell’organismo ospite, compresi infiammazione, stress ossidativo, alterazioni della risposta immunitaria e danno dell’epitelio respiratorio.

Questo ha portato i ricercatori a studiare sostanze capaci di agire non direttamente sul virus, ma sui processi cellulari che accompagnano l’infezione.

La NAC rientra proprio in questa prospettiva.

Il suo interesse deriva da tre caratteristiche principali:

• capacità di contribuire alla disponibilità di cisteina per la sintesi del glutatione;
• attività mucolitica;
• possibile modulazione di processi ossidativi e infiammatori.

È importante però distinguere tra meccanismo biologicamente plausibile ed efficacia clinica dimostrata.

Il fatto che una molecola possa influenzare un determinato processo cellulare non significa automaticamente che la sua somministrazione migliori l’evoluzione di una malattia.

NAC e sistema immunitario

Il sistema immunitario deve mantenere un delicato equilibrio.

Da una parte deve riconoscere e contrastare l’agente infettivo; dall’altra, una risposta infiammatoria eccessiva può contribuire al danno dei tessuti.

Per questo motivo la ricerca sulla NAC si è concentrata anche sulla possibilità di modulare il redox cellulare e alcune vie di segnalazione coinvolte nella risposta infiammatoria.

Una delle vie maggiormente studiate è NF-κB, un importante regolatore della trascrizione di numerosi geni coinvolti nell’infiammazione e nella risposta immunitaria.

Studi sperimentali hanno mostrato che la NAC può modulare l’attività di NF-κB, una delle principali vie di segnalazione coinvolte nella risposta infiammatoria, e ridurre la produzione di alcuni mediatori pro-infiammatori. In modelli di cellule epiteliali respiratorie infettate da virus influenzali e RSV, la NAC ha ridotto l’attivazione di NF-κB e la produzione di mediatori come IL-6, IL-8 e TNF-α, associandosi anche a una riduzione dello stress ossidativo intracellularee.

Tuttavia, gran parte di queste osservazioni deriva da studi in vitro o preclinici e non può essere automaticamente tradotta in un’efficacia terapeutica nell’uomo.

NAC e virus respiratori: cosa avevano mostrato gli studi precedenti al Covid-19?

L’interesse verso la NAC non nasce con SARS-CoV-2. Già prima della pandemia erano disponibili studi sull’impiego della molecola nelle patologie respiratorie e nelle infezioni virali.

Uno degli studi più interessanti è stato pubblicato nel 1997 sull’European Respiratory Journal (DOI: 10.1183/09031936.97.10071535). Lo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, coinvolse 262 partecipanti e valutò l’assunzione di N-acetilcisteina (600 mg due volte al giorno) per sei mesi. I ricercatori osservarono una significativa riduzione della frequenza e della gravità degli episodi simil-influenzali e della durata della permanenza a letto. È importante sottolineare che la NAC non impedì l’infezione da influenza A/H1N1, ma ridusse la probabilità che l’infezione si manifestasse clinicamente.

La ricerca coinvolse 262 persone, prevalentemente anziane, che assunsero NAC 600 mg due volte al giorno oppure placebo per sei mesi.

La NAC non impedì l’infezione influenzale, ma tra i soggetti infettati solo il 25% di quelli trattati con NAC sviluppò una forma sintomatica, rispetto al 79% del gruppo placebo. Lo studio riportò inoltre una riduzione della frequenza, della gravità e della durata degli episodi simil-influenzali.

Questo risultato è particolarmente interessante perché suggerisce una distinzione importante:

la NAC non sembrava impedire necessariamente l’infezione, ma poteva attenuare la manifestazione clinica dell’episodio influenzale.

Non si può però trasferire automaticamente questo risultato al Covid-19. Influenza e SARS-CoV-2 sono virus differenti e gli effetti osservati in una malattia non costituiscono automaticamente una prova di efficacia nell’altra.

NAC e Covid-19: cosa dice la ricerca clinica?

Durante la pandemia sono stati condotti diversi studi per valutare la NAC come possibile trattamento aggiuntivo nei pazienti con Covid-19.

I risultati sono stati variabili.

Un trial randomizzato, doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 135 pazienti con Covid-19 grave, ha valutato una dose elevata di NAC per via endovenosa. Il trattamento non ha determinato una riduzione significativa della necessità di ventilazione meccanica né un miglioramento significativo degli altri principali endpoint clinici.

Anche una meta-analisi pubblicata nel 2023, comprendente studi randomizzati e osservazionali, aveva evidenziato una notevole incertezza sull’efficacia della NAC nella polmonite da Covid-19. Gli autori sottolineavano infatti che la certezza complessiva delle evidenze era molto bassa, a causa soprattutto dell’imprecisione e dell’indirettezza dei dati, e concludevano che erano necessari ulteriori studi prima di poter formulare raccomandazioni per la pratica clinica.

Un’altra meta-analisi pubblicata nel 2024 ha esaminato cinque studi randomizzati controllati, per un totale di 651 pazienti. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra NAC e controllo per quanto riguarda mortalità, necessità di ventilazione meccanica invasiva, ricovero in terapia intensiva, durata della degenza ospedaliera o permanenza in terapia intensiva. Gli autori hanno pertanto concluso che la somministrazione di NAC non aveva dimostrato un miglioramento degli esiti clinici nei pazienti con Covid-19 e che il suo impiego routinario non era supportato dalle evidenze disponibili.

Le evidenze più recenti riaprono il dibattito

La questione, tuttavia, non si è chiusa.

Una meta-analisi pubblicata nel 2025 ha preso in considerazione 10 studi randomizzati controllati, per un totale di 1.424 pazienti. L’analisi ha evidenziato una possibile riduzione della mortalità nei pazienti trattati con NAC: l’odds ratio aggregato era 0,49 (IC 95%: 0,25–0,94), corrispondente a una riduzione del 51% delle probabilità di morte nel campione analizzato. Tuttavia, gli studi presentavano una eterogeneità moderata-alta (I² = 67%) e alcuni presentavano possibili criticità metodologiche. Gli autori sottolineano pertanto la necessità di ulteriori grandi studi randomizzati per confermare il risultato e stabilire quali dosaggi e modalità di somministrazione siano realmente più efficaci.

Un’altra meta-analisi pubblicata nel 2025, denominata CoViNAC, ha incluso 11 studi randomizzati, per complessivi 1.125 pazienti, nella valutazione della mortalità. L’analisi ha evidenziato una possibile riduzione del rischio di morte nei pazienti trattati con NAC (RR 0,59; IC 95% 0,39–0,88), mentre sei studi, per complessivi 656 pazienti, hanno evidenziato anche un miglioramento dei tassi di recupero o dimissione (RR 1,09; IC 95% 1,03–1,14). Tuttavia, gli autori hanno rilevato una eterogeneità moderata per l’analisi della mortalità (I² = 62%) e una certezza delle evidenze da moderata a bassa a seconda dell’esito. I risultati sono quindi interessanti, ma non possono essere considerati una prova definitiva che la NAC costituisca una terapia standard per il Covid-19..

Questa apparente contraddizione tra le diverse meta-analisi è un elemento importante da comprendere.

La ricerca sulla NAC e Covid-19 è ancora caratterizzata da eterogeneità.

Cambiano:

• dosaggio della NAC;
• via di somministrazione;
• momento dell’inizio del trattamento;
• gravità della malattia;
• terapie concomitanti;
• caratteristiche dei pazienti;
• numero dei partecipanti ai singoli studi.

Tutti questi fattori possono modificare il risultato finale.

NAC e polmoni: un duplice interesse

Uno degli aspetti più interessanti della NAC è che la molecola possiede una caratteristica farmacologica indipendente dalla sua azione sul glutatione: è un mucolitico.

La NAC è infatti in grado di rompere i legami disolfuro presenti nelle glicoproteine del muco, contribuendo a renderlo meno viscoso. Questo meccanismo spiega il suo impiego storico nelle patologie respiratorie caratterizzate da secrezioni bronchiali dense.

Ma il sistema respiratorio è anche uno dei tessuti maggiormente esposti allo stress ossidativo. Per questo la ricerca ha studiato la NAC come molecola capace di intervenire contemporaneamente su due fronti: muco respiratorio + equilibrio redox

Questa combinazione rappresenta una delle ragioni dell’interesse scientifico della NAC nelle malattie respiratorie.

NAC, glutatione e infiammazione: il possibile collegamento

Il rapporto tra NAC, glutatione e infiammazione può essere rappresentato in modo semplice:

NAC → cisteina → glutatione (GSH) → controllo dello stress ossidativo → modulazione delle risposte cellulari

Quando aumenta lo stress ossidativo, il glutatione viene utilizzato per neutralizzare le specie ossidanti e può essere convertito nella sua forma ossidata.

La disponibilità di cisteina rappresenta uno dei fattori che possono limitare la sintesi del glutatione. La NAC può quindi aumentare la disponibilità di questo precursore. È proprio questo meccanismo che rende la NAC interessante non soltanto nel campo delle infezioni respiratorie, ma più in generale nella ricerca sul redox cellulare, sulla funzione mitocondriale e sui processi infiammatori.

Non significa, tuttavia, che assumere NAC determini automaticamente un aumento clinicamente significativo del glutatione in ogni persona o che questo si traduca necessariamente in una migliore risposta a SARS-CoV-2.

NAC e Covid-19: prevenzione o trattamento?

Questa è probabilmente la domanda più importante.

La NAC non deve essere considerata una terapia antivirale specifica contro SARS-CoV-2 e non esistono prove sufficienti per considerarla un integratore capace di prevenire il Covid-19.

Il suo interesse scientifico riguarda soprattutto i meccanismi biologici che possono accompagnare un’infezione: stress ossidativo, disponibilità di glutatione, risposta infiammatoria e secrezioni respiratorie. Gli studi clinici condotti durante la pandemia hanno prodotto risultati contrastanti. Per questo è più corretto parlare di potenziale ruolo coadiuvante, ancora oggetto di ricerca, piuttosto che di trattamento dimostrato.

Questa distinzione è fondamentale anche dal punto di vista della comunicazione scientifica.

NAC e influenza: un precedente interessante, ma non una prova per il Covid

Lo studio italiano del 1997 rimane uno dei dati più interessanti per comprendere perché la NAC sia stata studiata durante la pandemia.

Nei soggetti che avevano assunto 600 mg di NAC due volte al giorno per sei mesi, l’infezione influenzale non risultava eliminata, ma la malattia clinicamente evidente appariva molto meno frequente e meno intensa. Questo risultato ha suggerito un possibile effetto sulla risposta dell’organismo all’infezione, piuttosto che un’attività antivirale diretta.

È un concetto importante anche per interpretare correttamente la ricerca sul Covid-19: modulare lo stress ossidativo e l’infiammazione non equivale necessariamente a eliminare il virus.

NAC: una molecola interessante oltre il Covid-19

L’interesse per la N-acetilcisteina non dipende esclusivamente dal Covid-19.

La molecola possiede una storia clinica consolidata come mucolitico e come antidoto nell’intossicazione da paracetamolo. La documentazione farmacologica statunitense conferma il ruolo dell’acetilcisteina nel ripristino delle riserve di glutatione e nella protezione dal metabolita tossico del paracetamolo.

La ricerca contemporanea sta inoltre approfondendo il ruolo della NAC nei processi collegati a:

• stress ossidativo;
• metabolismo del glutatione;
• infiammazione;
• salute respiratoria;
• equilibrio redox cellulare;
• funzione immunitaria.

Questi ambiti sono scientificamente interessanti, ma devono essere distinti dalle indicazioni terapeutiche ufficialmente riconosciute.

La N-acetilcisteina è oggetto di più di 12 555 pubblicazioni scientifiche

NAC come integratore: in sintesi

Grazie alle sue proprietà antiossidanti e mucolitiche, la N-acetilcisteina (NAC) è una sostanza di particolare interesse per il supporto dell’equilibrio redox dell’organismo. La NAC rappresenta infatti una fonte di cisteina, aminoacido necessario per la sintesi del glutatione (GSH), uno dei principali sistemi di difesa antiossidante delle cellule.

Sotto consiglio medico, la NAC può risultare utile come supporto alla terapia standard per combattere vari disturbi causati dallo stress ossidativo, come malattie cardiache, diabete, infertilità e persino alcune condizioni psichiatriche

Il suo interesse è legato anche alla capacità di contribuire alla gestione dello stress ossidativo e di modulare alcuni processi infiammatori. Inoltre, grazie all’azione mucolitica, la NAC contribuisce a rendere il muco meno viscoso, favorendone l’eliminazione dalle vie respiratorie.

Dosi e modo d’uso

Le quantità di N-acetilcisteina (NAC) utilizzate negli studi scientifici variano in funzione dell’obiettivo e dell’ambito di impiego. In generale, nella letteratura sono stati studiati dosaggi compresi indicativamente tra 400 e 1.800 mg al giorno, con protocolli differenti a seconda della condizione considerata.

Per l’azione mucolitica, vengono comunemente utilizzati dosaggi nell’ordine di 400-600 mg al giorno, eventualmente suddivisi in più somministrazioni. Quantità analoghe sono state studiate anche nell’ambito dell’integrazione antiossidante, mentre in alcuni studi dedicati all’attività fisica sono stati utilizzati dosaggi superiori.

La NAC assunta per via orale presenta una biodisponibilità limitata, ma la sua funzione come fonte di cisteina può comunque contribuire alla sintesi endogena di glutatione (GSH). Alcuni studi hanno infatti osservato un aumento dei livelli di glutatione e di altri sistemi antiossidanti dopo integrazione con NAC.

Per l’utilizzo della NAC come integratore è quindi opportuno attenersi alle indicazioni riportate sull’etichetta del prodotto e, in caso di impiego prolungato o di specifiche condizioni cliniche, al parere dello specialista.

Conclusioni: cosa possiamo dire oggi sulla NAC e Covid-19?

La N-acetilcisteina (NAC) rappresenta una delle molecole più interessanti tra quelle studiate per il suo rapporto con il glutatione, lo stress ossidativo e l’infiammazione.

Il razionale biologico è solido: la NAC fornisce cisteina, contribuisce alla sintesi del glutatione e possiede anche un’azione mucolitica. Queste caratteristiche hanno portato i ricercatori a ipotizzare un possibile ruolo di supporto nelle infezioni respiratorie, compreso il Covid-19.

Gli studi clinici sul SARS-CoV-2, tuttavia, non hanno prodotto risultati univoci. Alcune ricerche e meta-analisi recenti suggeriscono possibili benefici, soprattutto in determinati contesti clinici, mentre altre analisi di studi randomizzati non hanno evidenziato miglioramenti significativi degli esiti principali.

La conclusione più corretta, quindi, è che la NAC presenta un razionale biologico interessante e continua a essere oggetto di ricerca, ma non può essere considerata una cura specifica o una prevenzione del Covid-19.

Il suo vero interesse scientifico risiede probabilmente nell’interazione tra NAC, glutatione, stress ossidativo e risposta infiammatoria.

In altre parole, più che chiedersi se la NAC sia semplicemente “contro il Covid-19”, è più utile comprendere come la modulazione dell’equilibrio redox possa influenzare la risposta dell’organismo alle infezioni respiratorie.

Nota importante

Questo articolo ha finalità informative e non sostituisce il parere del medico. La NAC può avere indicazioni, controindicazioni, interazioni e dosaggi differenti a seconda della formulazione e della situazione clinica. In presenza di Covid-19 o di sintomi respiratori importanti, non deve essere utilizzata per sostituire le terapie prescritte o ritardare una valutazione medica.

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Fonti

1. Studio su influenza A/B e RSV – PubMed: la ricerca mostra, in cellule epiteliali alveolari, una riduzione di IL-8, IL-6, TNF-α, H₂O₂ e della traslocazione di NF-κB dopo trattamento con NAC. N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibit mucin synthesis and pro-inflammatory mediators… – PubMed
2. Studio su influenza e NF-κB – PubMed: evidenzia che l’infezione influenzale aumenta lo stress ossidativo e attiva NF-κB, mentre il pretrattamento con NAC attenua l’attivazione di NF-κB e l’induzione di IL-8. Role of oxidants in influenza virus-induced gene expression – PubMed
3. Revisione 2024 sui meccanismi molecolari della NAC nelle infezioni respiratorie: utile soprattutto perché aggiorna il quadro e sottolinea che molte evidenze sono ancora precliniche. Molecular Mechanisms of N-Acetylcysteine in RSV Infections… – PubMed
4. Varikasuvu SR et al. (2025). COVID-19 clinical outcomes and N-acetylcysteine (CoViNAC study): a GRADE compliant meta-analysis of randomized controlled trials.
   Cellular and Molecular Biology, 71(5), 95–102. Leggi lo studio su PubMed
5. Oda T et al. (1997). Role of oxidants in influenza virus-induced gene expression. Studio sperimentale sul rapporto tra stress ossidativo, infezione influenzale, NF-κB e produzione di mediatori infiammatori. Leggi lo studio su PubMed